Das Marfan-Syndrom

Das Marfan-Syndrom ist in Deutschland vergleichsweise häufig – besonders ein höheres Zeugungsalter des Vaters scheint bei der Entstehung eine Rolle zu spielen. Früh entdeckt gibt es jedoch zahlreiche Therapie- und Vorsorgemaßnahmen, die die Lebenschancen der Patienten erheblich verbessern.
— Dr. Tobias Weigl

Das Marfan-Syndrom ist eine der häufigeren genetischen Erkrankungen im europäischen Raum (etwa 1–2 Erkrankte kommen auf 10.000 Gesunde) und folgt einem autosomal-dominanten Erbgang (dazu untenmehr). Die betroffenen Patienten fallen zuvorderst nur durch ihre Größe auf – besonders die Extremitäten erscheinen „lang gestreckt“, im Falle der Finger spricht man auch von „Spinnenfingrigkeit“. Hinzu kommen Anomalien der herznahen großen Gefäße, insbesondere der Hauptschlagader (sog. ‚Aorta‘) mit Aufweitungen und Aussackungen, die eine Gefäßruptur, z. B. bei körperlicher Anstrengung, und erhöhten Blutfluss etc. begünstigen.

Typisch sind außerdem eine enorme Beweglichkeit der Augenlinse sowie Kurzsichtigkeit. Im Verlauf der Erkrankung entwickelt sich häufig eine seitliche Verkrümmung der Wirbelsäule (sog. ‚Skoliose‘).
Bei regelmäßiger Gefäß- bzw. Herzkontrolle, ggf. unterstützender Rückentherapie und der Vermeidung sportlicher Anstrengung, haben die Patienten grundsätzlich nur eine leicht verringerte Lebenserwartung.

Was ist das Marfan-Syndrom?

Beim Marfan-Syndrom handelt es sich um eine autosomal-dominante Erkrankung eines Bestandteils des Bindegewebes (sog. ‚Fibrillin‘). Dadurch kommt es zu typischen Veränderungen im Bereich der herznahen Gefäße, der Linse und der Wirbelsäule.
Was bedeutet „autosomal-dominant“? Die genetische Information liegt in Form von Chromosomen im Zellkern aller kernhaltigen Zellen des Organismus vor. Dabei besteht ein Chromosom jeweils aus zwei sogenannten Chromatiden, die mittig verbunden sind. Ein Chromatid stammt von der Mutter, eins vom Vater. Der menschliche Chromosomensatz besteht dabei aus Nicht-Geschlechtschromosomen (22 sogenannte Autosomen, normalerweise in doppelter Ausführung, sprich 44) und jeweils zwei Geschlechtschromosomen (XY beim Mann, XX bei der Frau).

Genetisch autosomale Erkrankungen (die den Großteil genetisch bedingter Krankheiten ausmachen) sind somit auf den Nicht-Geschlechtschromosomen lokalisiert. Dabei kann die Vererbung prinzipiell dominant oder rezessiv erfolgen. Bei rezessiven Erbgängen müssen beide Genkopien (also sowohl die des Vaters als auch die der Mutter) von der Veränderung (Mutation) betroffen sein, um zum jeweiligen Erkrankungsbild zu führen. Bei dominanten Erbgängen reicht der Defekt einer der beiden Genkopien (entweder des Vaters oder der Mutter), um die Krankheit auszulösen. Der Grund hierfür ist meist, dass das entstehende Genprodukt in „halber“ Konzentration nicht ausreicht, die eigentliche Aufgabe zu erfüllen oder aber mit dem noch intakten Genprodukt derart wechselwirkt, dass auch dieses seine Funktion verliert.

Beim Marfan-Syndrom liegt also ein genetischer Defekt eines Autosoms vor, der sich dominant vererbt und bei den Nachkommen mit der entsprechenden genetischen Ausstattung auch in Erscheinung tritt. Dabei ist die Ausprägung bzw. Schwere des Syndroms variabel. Gesichert ist jedoch, dass die Häufigkeit bzw. Wahrscheinlichkeit der Erkrankung mit dem Zeugungsalter des Vaters steigt.

Was sind typische Zeichen eines Marfan-Syndroms?

Als sogenannte „Kardinalsymptome“, die für die Diagnose des Syndroms ausreichen, gelten:

• Aortenaneurysma (eine Aussackung bzw. Aufweitung der Aorta), herznah, oft unter Beteiligung weiterer großer Gefäße
• Linsensubluxation (Linsenauskugelung, „Linsenschlottern“) nach oben, oftmals gepaart mit mehr oder weniger ausgeprägter Kurzsichtigkeit, teils auch Netzhautablösungen

Ist nur eins der Zeichen nachweisbar, dienen insbesondere körperliche Untersuchungen der Sicherung des Verdachts. Hierzu zählen:

• Überlänge der Arme und Beine im Verhältnis zum Rest des Körpers
• Sogenannte „Spinnenfingrigkeit“:
  Beim Faustschluss ragt der komplette Daumennagel kleinfingerseitig hervor.
  Beim Umschließen des Handgelenks kann der Patient die Kuppe seines kleinen Fingers vollständig mit dem Daumen überdecken.
• Sehr langgezogene Gesichtsform
• Kleines, zurückweichendes Kinn
• Seitliche Verkrümmungen der Wirbelsäule (sog. ‚Skoliose‘)
• Trichter- oder Kielbrust (herausstechendes oder sehr weit eingesunkenes Brustbein)
• Luft im Brustraum
• Dehnungsstreifen
• Überstreckbare Gelenke

Dabei schreitet insbesondere die Aufweitung der Aorta immer weiter voran und kann herzinfarktähnliche Symptome verursachen. Auch die Augenlinsenstörungen und Wirbelsäulenverkrümmungen verschlimmern sich zunehmend.

Wie lassen sich die körperlichen Zeichen erklären?

Linsenschlottern und Netzhautablösung

Das menschliche Auge bzw. der Augapfel besteht aus mehreren umeinanderliegenden Schichten. Ganz außen findet sich die derbe Lederhaut, die nach vorne hin in eine Horn- bzw. Bindehaut übergeht. Als zweite Schicht folgt innen die sogenannte Aderhaut, die durch zahlreiche Gefäße die „Ernährung“ des Auges sicherstellt. Im vorderen Teil des Augapfels finden sich anstelle der Aderhaut die Iris sowie der Ziliarkörper. Letzterer besteht aus einer Vielzahl an Fasern, die die Augenlinse an ihrem Platz halten bzw. dafür sorgen, dass sich diese den Lichtverhältnissen sowie der Entfernung des betrachteten Objektes anpasst. Beim „In-die-Ferne-sehen“ wird die Linse durch die genannten Fasern eher flacher gezogen, beim „Nahsehen“ hingegen nicht, was ihr eine kugelige Gestalt verleiht. Als innerste Schicht findet sich schlussendlich die Netzhaut. Sie besteht aus Zapfen und Stäbchen, die durch einfallende Lichtstrahlung angeregt werden und Signale an das Gehirn weiterreichen, aus denen Farbeindrücke und Belichtungsintensität errechnet werden.

Der „Kern“ des Augapfels, um den herum die erwähnten Schichten tapetenartig angeordnet sind, nennt sich Glaskörper. Dieser Glaskörper nun besteht einerseits zu großen Anteilen aus Wasser (durch das die Lichtstrahlen ungehindert auf die Netzhaut treffen) sowie bindegewebsartigen Fasern. Das fein regulierte Zusammenspiel aus Fasern und Wassergehalt verleiht dem Glaskörper, und damit dem ganzen Augapfel, seine Gestalt und Festigkeit.

Beim Marfan-Syndrom sind sowohl die bindegewebigen Fasern des Glaskörpers als auch wasserbindende Ankermoleküle (aus Fibrillin) durch die genetische Veränderung defekt – der Glaskörper „verflüssigt“ und die einzelnen Komponenten des Augapfels (besonders die für uns sichtbaren vorderen Anteile) sind weniger fixiert, da der Druck von innen geringer ist. Kommt es zusätzlich zu Löchern in der Netzhaut (was auch bei gesunden Menschen auftreten kann), tritt Wasser aus dem Glaskörper durch diese Löcher aus und kann sich zwischen Netzhaut und die nach außen folgenden Schichten (Aderhaut und Lederhaut) drängen, sodass es zu einer Ablösung der Netzhaut und damit zum Ausfall des Seheindrucks kommt.

Verflüssigungen des Glaskörpers können auch bei alten Menschen vorkommen – beim Marfan-Syndrom findet sich dieser Prozess somit schlicht in ungewöhnlich jungem Lebensalter.

Therapeutisch wird meist der Glaskörper als Ganzes entfernt und durch Gas, Silikonöle oder Perfluorcarbone ersetzt. Beim Marfan-Syndrom ist die Prognose jedoch aufgrund der vermehrten Netzhautlöcher schwierig, sodass je nach Ausdehnung und Schwere der Netzhauteinrisse auch nach Entfernung des Glaskörpers keine vollständige Wiederherstellung des Sehvermögens gewährleistet werden kann.

Aortenaneurysma/Aortenaufweitung

Arterien (per Definition alle vom Herzen wegführenden Gefäße) zeigen grundsätzlich einen dreischichtigen Aufbau. Eine dem Blut zugewandte innerste Schicht (die sog. ‚Endothel‘), die je nach Organ und Anforderung mehr oder weniger durchlässig sein kann, eine mittlere, meist muskelstarke Schicht (die sog. ‚Media‘) und eine äußere Schicht (die sog. ‚Adventitia‘), die für die Eigenversorgung des Gefäßes bzw. die Einbettung in die Umgebung zuständig ist. Dabei werden zwei arterielle Gefäßtypen beobachtet – herznahe Gefäße vom elastischen Typ und eher herzferne Gefäße vom muskulären Typ. Sie unterscheiden sich am eklatantesten im Aufbau der mittleren Schicht. Bei den Gefäßabschnitten vom muskulären Typ findet sich, wie der Name vermuten lässt, eine sehr ausgeprägte Muskelschicht, die verhältnismäßig wenig bindegewebiges Fasermaterial enthält und eine gezielte Weitenregulation der Gefäße ermöglicht. Bei den herznahen Gefäßen vom elastischen Typ hingegen besteht die mittlere Schicht überwiegend aus elastischen Fasern und weniger Muskelzellen.

Dieser Aufbau ermöglicht eine rasche, passive Aufweitung und damit eine schnelle Reaktion auf das vom Herzen ausgeworfene Blut. Die elastischen Fasern bewirken ihrerseits, dass die Gefäßwand einem gedehnten Gummiband vergleichbar bestrebt ist, wieder in den Ausgangszustand zurückzukehren, sodass das große Blutvolumen etwas weniger explosionsartig in die nachfolgenden Gefäßabschnitte weiterverteilt wird.

Beim Marfan-Syndrom finden sich nunmehr zwei Mechanismen, die die Entstehung von Gefäßwandaussackungen begünstigen:

• Da die Muskelfasern in der Gefäßwand über das Bindegewebsmolekül „Fibrillin“ an die elastischen Fasern geknüpft sind, ergeben sich bei Fibrillin-Defekten (wie sie für das Syndrom typisch sind) größtenteils lediglich unzureichende Verbindungen der einzelnen Komponenten der mittleren Gefäßwandschicht. Als Folge sind die Rückstellmechanismen, welche die elastischen Gefäße in ihre Ausgangslage zurückbringen, abgeschwächt und es kommt zu verlängerter Aufweitungszeit sowie Blutstau in den herznahen Gefäßen.
• Fibrillinmoleküle erfüllen eine weitere wichtige Funktion – sie dienen z. B. lokal wirkenden Wachstumsfaktoren und Enzymen als Anker, sodass diese Stoffe „auf Vorrat“ gehalten und bei Bedarf gezielt z. B. zur Wundheilung etc. abgegeben werden können. Fehlt nun der Bindungsanker, liegen beispielsweise bestimmte Wachstumsfaktoren dauerhaft vor und aktivieren kontinuierlich weitere Enzyme. Im Falle des Marfan-Syndroms ist eine sogenannte Matrix-Metalloproteinase dauerhaft aktiv, die normalerweise für den Abbau bindegewebiger Strukturen zuständig ist. Durch diese Überaktivität werden somit zusätzlich die bindegewebigen Anteile der Gefäßwand abgebaut, was die Aufweitungen verschlimmert und letztlich als Hauptursache der späteren Einrisse der Hauptschlagader gilt.

Hochwuchs, Gelenküberbeweglichkeit etc.

Auch die anderen typischen Symptome des Syndroms lassen sich aus den zuvor beschriebenen Mechanismen erklären. Durch die fehlenden Fibrillin-Anker sind besonders im Bereich der Knochen vermehrt Wachstumsfaktoren aktiv, welche die enorme Längenzunahme herbeiführen.
Die inadäquate Vernetzung der Bindegewebsbestandteile führt zur überelastischen Haut bzw. überstreckbaren Sehnen und Gelenken. Später bedingt sie die zunehmenden Deformitäten der Wirbelsäule.

Häufige Patientenfragen

Kann man das Marfan-Syndrom schon während der Schwangerschaft feststellen?

Dr. T. Weigl:
Eine Erhöhung bestimmter Blutparameter oder Hormonwerte während der Schwangerschaft wie sie z. B. beim Down-Syndrom meist in charakteristischer Weise zu finden ist, lässt sich beim Marfan-Syndrom nicht nachweisen. Auch treten die typischen Veränderungen erst im Verlauf des Kindes- und Jugendalters auf, sodass die Erkrankung lange unentdeckt bleiben kann. Wie auch bei verschiedenen anderen genetischen Erkrankungen, die vor allem Defekte in Bindegewebsstrukturen mit Auswirkung auf den späteren Körperbau bzw. die Körperproportionen haben, ist das Auftreten eines Marfan-Syndroms mit höherem Alter des Vaters assoziiert. Hier kommt es aus bisher ungeklärten Gründen zum Phänomen der „Neumutation“, die genetische Veränderung ist also (altersbedingt) neu entstanden.

Welche Therapiemöglichkeiten gibt es für das Marfan-Syndrom?

Dr. T. Weigl:
Grundsätzlich sollten möglichst früh augenärztliche und orthopädische Kontrolluntersuchungen stattfinden, um die Linsenabweichungen zu korrigieren und der Wirbelsäulenverkrümmung durch gezieltes Training entgegenzuwirken. Des Weiteren empfehlen sich regelmäßige Untersuchungen bei einem Herzspezialisten (sog. ‚Kardiologen‘). Hier wird in der Regel die Hauptschlagader im Verlauf beobachtet – ab einer kritischen Aufweitung ist an eine chirurgische Korrektur zu denken. Neben physiotherapeutischen Maßnahmen werden in der Regel β-Blocker zur Kontrolle der Herztätigkeit sowie blutdrucksenkende (und damit das Blutvolumen verringernde) Medikamente verschrieben. Bei Veränderungen im Bereich der Herzklappen können auch „Blutverdünner“ sinnvoll sein. Im Vorfeld chirurgischer Eingriffe, teils aber auch nach Operationen, empfiehlt sich eine prophylaktische Antibiotikagabe, um einer Herzmuskelentzündung vorzubeugen. Sportliche Anstrengungen mit hoher Pulsfrequenz sollten nach Möglichkeit vermieden werden, jede Form von Kontaktsportart ist für den Patienten potenziell lebensbedrohlich.

Auf mich treffen mehrere der oben aufgeführten Zeichen zu. Habe ich ein Marfan-Syndrom?

Dr. T. Weigl:
Nicht zwingend. Es gibt zahlreiche Erkrankungen, die dem Marfan-Syndrom sehr ähneln. Beispielsweise finden sich Aufweitungen der Hauptschlagader auch bei anderen Syndromen und auch die Linsenüberbeweglichkeit oder Wirbelsäulenverkrümmungen, überelastische Gelenke und Hochwuchs für sich genommen sind kein sicheres Kriterium für das Vorliegen eines Marfan-Syndroms.

Zur richtigen Diagnosestellung ist entscheidend, welche der aufgeführten Zeichen vorliegen. Bei einer Linsenüberbeweglichkeit nach oben und Aortenaufweitungen in Kombination mit Hochwuchs ist ein Marfan-Syndrom wahrscheinlich. Liegt nur eins der Kardinalsymptome (Linsenverschiebungen oder Hauptschlagaderaussackung) vor, müssen zunächst weitere Kriterien in Augenschein genommen werden, etwa ob das Syndrom bereits in der Familie aufgetreten ist. Den Ergebnissen der körperlichen Untersuchung können Punkte auf einer Marfan-Syndrom-Diagnose-Skala zugewiesen werden. Damit lässt sich die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen der Erkrankung weiter bestätigen oder ausschließen. Abschließend kann ein Gentest Mutationen im Fibrillin-Gen bestätigen. Hier ist allerdings keine hundertprozentige Aussagesicherheit garantiert, da zahlreiche Veränderungen des Fibrillin-Gens oder assoziierter Gene noch nicht hinreichend beschrieben sind und von einem Gentest ggf. nicht erfasst werden.

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Autoren: Dr. Tobias Weigl, Anna-Alice Ortner
Redaktion: Tobias Möller
Veröffentlicht am: 17.07.2018, zuletzt aktualisiert: 09.12.2017

Quellen

• Kallenbach u. a. (2017): AP-1 Oligodeoxynucleotides Reduce Aortic Elastolysis in a Murine Model of Marfan Syndrome. In: National Center for Biotechnology Information (NCBI) 9, S. 69–79.
• Laws (2011): Marfan Syndrome: Causes, Tests and Treatment Options. Eigendruck.
• Lüllmann-Rauch (2015): Taschenlehrbuch Histologie. Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
• Marfan-Hilfe-e. V. (2017): Das Marfan-Syndrom, Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg.
• Rabkin (2017): The Role Matrix Metalloproteinases in the Production of Aortic Aneurysm in: National Center for Biotechnology Information (NCBI) 147, Seite 239–265.
• Schaaf, Zschocke (2013): Basiswissen Humangenetik. Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg.