Langzeitpotenzierung – Lernprozesse im Gehirn verursachen chronische Schmerzen

„Langzeitpotenzierung sorgt dafür, dass im Gehirn neue synaptische Verkopplungen entstehen. Diesen Prozess brauchen wir zum Lernen, doch er kann sich auch negativ auf das Schmerzempfinden auswirken.“
— Dr. Tobias Weigl

Der Lernprozess war für die Wissenschaft lange ein unergründliches Phänomen. Er findet statt, wenn Kinder das Sprechen lernen, wenn wir mathematische Formeln lösen oder auch wenn wir handwerkliche Abläufe durchführen, zum Beispiel einen Nagel mit einem Hammer in eine Wand zu schlagen. Wörter, Zusammenhänge und körperliche Abläufe werden im Gehirn gespeichert und – wenn sie in regelmäßigen Abständen wiederholt werden – im Langzeitgedächtnis abgelegt.

Aus Sicht des Gehirns handelt es sich aber nicht um Wörter, Zusammenhänge oder körperliche Abläufe. Jede erlernte Fähigkeit besteht für das Gehirn aus einem Netzwerk von Neuronen, die über Synapsen miteinander verbunden sind. Jedes Mal, wenn ein neues Wort oder eine neue Fähigkeit trainiert bzw. erlernt wird, legt das Gehirn neue Verschaltungen an oder verstärkt bereits bestehende. Die Langzeitpotenzierung ist damit eine Folge der sog. synaptischen Plastizität.

Wissen und Schmerz entstehen durch denselben Lernprozess

Jonas aus unserer Beispielgeschichte lernt für sein Studium. Die komplexen Inhalte seines Studiums bereiten ihm Probleme, denn sie wollen ihm nicht im Gedächtnis bleiben. Dabei graben sich beim klassischen Lernen Informationen durch die immerwährende Wiederholung immer tiefer in die Nervenbahnen des Gehirns ein. Und bleiben irgendwann haften. Doch auch Jonas’ Körper lernt – und zwar Schmerz. Das lange Sitzen belastet seinen Rücken. Darum spürt Jonas einen Schmerz, wenn er sich zu lange nicht bewegt hat.

Es handelt sich immer wieder um denselben Schmerz: Dieser wird – ebenso wie die Inhalte aus dem Studium – im Gehirn registriert. Je öfter der Schmerz auftritt, desto wahrscheinlicher ist es, dass das Gedächtnis sich auch diesen Prozess merkt. Dann entsteht ein chronischer Schmerz. In diesem Fall würde Jonas auch dann Schmerzen verspüren, wenn gerade gar keine Belastung vorhanden ist.

Der Prozess, der das „Erlernen“ von Wissen und Schmerz ermöglicht, wird als synaptische bzw. neuronale Plastizität bezeichnet. Synaptische Plastizität beschreibt einen Vorgang innerhalb des Nervensystems, der eng mit der Weitergabe von Informationen verknüpft ist.

Neuronale Plastizität

Der menschliche Körper ist von Nerven und Nervenbahnen durchzogen. Das Nervensystem ist für den Menschen überlebenswichtig, denn es verbindet die Wahrnehmung von Reizen durch den Körper mit dem Gehirn. So können Nervenzellen in den äußeren und inneren Sinnesorganen bspw. Schmerzen, Verletzungen, aber auch Hunger, Durst oder Müdigkeit an das Gehirn melden. Das verarbeitet die unterschiedlichen Informationen.
Die Bahnen, in denen einzelne Nervenzellen eng beieinander liegen, sind jedoch kein starres System. Jede Nervenzelle ist über eine sog. Synapse und dem synaptischen Spalt mit einer weiteren Nervenzelle verbunden. Diese synaptische Verbindung kann sich durch die Weiterleitung von Informationsreizen in ihrer Struktur verändern. Veränderungen von synaptischen Verbindungen treten auf durch.

• die Häufigkeit
• die Stärke
• die Qualität eines Reizes

Wird derselbe Reiz, z. B. ein neues Wort, immer wieder als Information an das Gehirn weitergeleitet, durchläuft der Reiz (der letztlich nichts anderes als ein elektrischer Impuls ist) immer wieder dieselbe Nervenbahn. Im Laufe der Zeit verändert sich die Struktur der synaptischen Verbindungen. Das neu erlernte Wort im Gedächtnis aufzurufen läuft immer schneller und schließlich automatisiert ab. Dies nennt man synaptische Plastizität: Die Synapsen und Nervenzellen haben sich gewissermaßen optimiert und angepasst.

Was bedeutet Langzeitpotenzierung?

Die synaptische Plastizität bildet das Grundprinzip, auf dem die Langzeitpotenzierung basiert. Wird ein Reiz durch eine Reihe von Nervenzellen weitergegeben, spricht man von einer „Erregung der Nervenzelle“. Eine wiederholte Weitergabe desselben Reizes führt zu einer erhöhten Erregung. Dadurch wiederum nimmt die synaptische Kopplung zweier Nervenzellen dauerhaft zu. Auch wenn der Reiz nicht mehr gegeben wird, bleibt die Nervenzelle weiterhin in ihrem erregten Zustand. Dann meldet sie dem Gehirn (fälschlicherweise), dass der Reiz noch immer besteht. Es hat also ein Lernprozess stattgefunden.

Der Ort, an dem Langzeitpotenzierung stattfindet, befindet sich mitten im Gehirn: Der Hippocampus, die zentrale Schaltstelle des Gehirns, ist das Zentrum für Gedächtnisprozesse. Hier läuft das auf zellulärer Ebene ab, was wir gemeinhin als Lernprozess bezeichnen.

Ein Lernprozess kann erfolgen, wenn ein Aktionspotenzial entsteht. Dies passiert dann, wenn ein Reiz von einer Nervenzelle (Präsynapse) durch den synaptischen Spalt, der zwischen zwei Zellen liegt und nur etwa 20 Nanometer (0,002 Millimeter) groß ist, in eine angrenzende Nervenzelle (Postsynapse) übertragen wird.

Ablauf der Langzeitpotenzierung

• Das Aktionspotenzial löst aus, dass Glutamat, ein Neurotransmitter, aus der präsynaptischen Zelle in den synaptischen Spalt ausgeschüttet wird. Ausgelöst durch das Glutamat, werden in der postsynaptischen Zelle bestimmte Ionen-Kanäle geöffnet (die sog. AMPA-Rezeptoren): Natrium-Ionen (Na⁺; das Plus steht für die positive elektrische Ladung) können in die angrenzende Zelle einströmen. Bei diesem Vorgang handelt es sich um eine normale synaptische Übertragung. Die sog. NMDA-Rezeptoren, die noch eine Rolle spielen werden, sind zu diesem Zeitpunkt noch durch ein Magnesium-Ion blockiert.
• Je häufiger ein bestimmter Reiz eine Zelle durchläuft, desto größer wird die Menge an Glutamat, die in den synaptischen Spalt gelangt. Die Zunahme an Glutamat sorgt wiederum dafür, dass vermehrt Natrium in die Folgezelle einströmen kann. Schließlich blockiert die Magnesium-Ionen die NMDA-Rezeptoren in der Zellwand nicht mehr. Die nun einströmenden Ca⁺-Ionen (Calcium) erhöhen die Sensibilität der postsynaptischen Zelle für Glutamat. Dieser Effekt hält einige Stunden an. Man nennt diesen Vorgang frühe Langzeitpotenzierung.
• Kommt es immer wieder zu geöffneten NMDA-Rezeptoren, die einen kontinuierlichen Ca⁺-Einstrom erlauben, verändert sich die genetische Struktur der Synapse. Sie wird langfristig sensibler für die Ausschüttung von Glutamat. In dieser Phase der späten Langzeitpotenzierung reichen bereits einzelne Aktionspotenziale aus, um die Glutamat-Ausschüttung zu verstärken sowie die Rezeptoren-Kanäle zu öffnen. Die Nervenzellen inklusive der synaptischen Verbindung sind neu programmiert worden.

Langzeitpotenzierung im Zusammenhang mit Schmerz

Der Vorgang der Langzeitpotenzierung kann grundsätzlich auf Lern- und Gedächtnisprozesse angewendet werden. Ein ähnlicher Prozess findet statt, wenn aus einem akuten Schmerzreiz ein chronischer Schmerz wird. Schmerz ist einer von vielen Reizen, die auf immer wieder dieselbe Weise von dem Ursprung durch eine Kette von Nervenzellen und Synapsen bis zum Gehirn weitergeleitet wird. Die Schmerzweiterleitung folgt dem bereits beschriebenen Ablauf aus (1) Aktionspotenzial, (2) Glutamateinstrom in den synaptischen Spalt und (3) Öffnung von Natrium- und Calcium-Kanälen.

Löst akuter Schmerz über einen längeren Zeitraum immer wieder Aktionspotenziale aus, kommt es zu einer Umprogrammierung der Zellstruktur. Auch ein seltener und/oder schwacher Schmerzreiz kann dann dazu führen, dass vermehrt Neurotransmitter ausgeschüttet werden und dem Gehirn ein starker Schmerz gemeldet wird. Ist dies der Fall, können Schmerzen jederzeit und ohne erkennbare Ursache ausgelöst und wahrgenommen werden. Der Schmerz ist chronisch geworden; ein Arzt kann nun nicht mehr feststellen, was den Schmerz ursächlich ausgelöst hat.

Die Veränderung in der Gehirnstruktur, die wir als „Umprogrammierung“ bezeichnen, findet statt, weil während der Langzeitpotenzierung drei bestimmte Enzyme gebildet werden:

• NO-Synthase: Das Enzym bewirkt einen verstärkten Rückstrom von Stickstoffmonoxid (NO) in die präsynaptische Zelle. Durch das Enzym kommt es zu einer erhöhten Freisetzung von Neurotransmittern, wenn ein Aktionspotenzial erfolgt – was wiederum dazu führt, dass sich mehr Ionen-Kanäle an der Postsynapse öffnen. Die Langzeitpotenzierung macht die Zellen also durchlässiger für Aktionspotenziale, so dass bspw. Schmerz schon empfunden wird, wenn nur ganz leicht über eine längst verheilte Verletzung gestrichen wird.
• Calcium-Calmodulin-Kinase II: Dieses Enzym sorgt für eine vermehrte Öffnung von Natrium-Ionen-Kanälen. Auch durch diesen Vorgang wird die Übertragung von Aktionspotenzialen von Zelle zu Zelle verbessert.
• Adenylatcyclase: Dieses Enzym beschleunigt die Umsetzung eines Aktionspotenzials zu cAMP, einem sog. ‚second messenger‘, der weitere Enzyme aktiviert. Mithilfe des cAMP können Gene sowie ruhende Synapsen aktiviert oder neue Synapsen gebildet werden.

Mehr Informationen zu chronischen Schmerzen in diesem Video

Der Prozess der Langzeitpotenzierung lässt im Gehirn ein sog. Schmerzgedächtnis entstehen. In diesem Video erklärt Schmerzexperte Dr. Tobias Weigl, wie es auf zellulärer Ebene zu chronischen Schmerzen kommt.

Wer ist betroffen?

Die Langzeitpotenzierung ist ein molekularer Prozess, der in den Zellen des menschlichen Körpers vollkommen automatisiert abläuft. Was uns beim Erlernen neuer Fähigkeiten, einer Fremdsprache oder in Schule, Studium und Beruf tagtäglich zugutekommt, zeigt im Hinblick auf Schmerz die berühmte Kehrseite der Medaille. Wird Schmerz zu lange ignoriert oder falsch behandelt, „lernt“ unser Gedächtnis, den Schmerz als Normalzustand wahrzunehmen.

Insofern kann sich niemand aus der Gruppe derer ausnehmen, die rein theoretisch durch Langzeitpotenzierung chronische Schmerzen und/oder ein sog. Schmerzgedächtnis entwickeln können. Bei Menschen mit akuten Schmerzen ist das Risiko natürlich erhöht: Vor allem Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen und Krankheiten, die über einen langen Zeitraum Schmerzen auslösen, z. B. Tumorschmerzen, sind gefährdet, ein Schmerzgedächtnis auszubilden. Der Besuch beim Arzt sollte bei anhaltenden Schmerzen nicht hinausgezögert werden – je früher eine Diagnose gestellt und mit einer Behandlung begonnen werden kann, desto besser.

Video: Chronische Schmerzen heilen mit Langzeitdepression
Durch Langzeitpotenzierung lernt das Gehirn, akuten Schmerz zu einem chronischen Phänomen umzuprogrammieren. Zum Glück gibt es heute Methoden, den Lernprozess der Langzeitpotenzierung „umzukehren“. In diesem Video erklärt Schmerzexperte Dr. Tobias Weigl, was man unter dem Begriff Langzeitdepression versteht und was das für Schmerzpatienten bedeutet.

Gibt es spezielle Fälle?

Schreitet die Chronifizierung von Schmerzen so weit fort, dass selbst dann ein Schmerz wahrgenommen wird, wenn ein an sich nicht schmerzhafter Reiz ausgeübt wird, spricht man von einer Allodynie. Dies kann zum Beispiel der Fall sein, wenn eine Verletzung oberflächlich ausgeheilt ist, die betroffene Stelle aber weiterhin schmerzt. In Extremfällen kann das sogar so weit gehen, dass schon ein leichtes Streicheln – eine eigentlich angenehme Sinnesempfindung – einen starken Schmerz auslöst. In ganz schlimmen Fällen sind die Synapsen der Berührungssensoren so stark verändert, dass sogar das Tragen von Kleidungsstücken Schmerzen verursacht.

Häufige Patientenfragen

Warum lernt das Gehirn, Schmerz wahrzunehmen, auch wenn keiner da ist?

Dr. T. Weigl:
Das Nervensystem durchzieht unseren gesamten Körper. Ganz egal, ob das Gehirn den Beinen signalisiert, aufzustehen oder loszugehen, oder ob ein Schmerz auftritt, weil Sie sich z. B. mit einem Messer in den Finger schneiden: In beiden Fällen entsteht ein Reiz – ein elektrischer Impuls –, der mithilfe des Nervensystems durch den menschlichen Organismus geschickt wird. Je öfter eine bestimmte Nervenbahn mit einem bestimmten Reiz benutzt wird, desto leichter kann der Reiz von Zelle zu Zelle weitergegeben werden. Im Nervensystem findet ein Lernprozess statt. Doch das Nervensystem kann nicht unterscheiden, welche Information weitergegeben wird, also ob es sich um eine Erinnerung, ein Geräusch oder einen Schmerz handelt.

Lässt sich chronischer Schmerz durch Langzeitpotenzierung rückgängig machen?

Dr. T. Weigl:
Die Umprogrammierung der Nervenzellen, die für das Entstehen chronischer Schmerzen verantwortlich ist, verläuft über einen langen Zeitraum. Einfach rückgängig lässt sie sich leider nicht machen. Doch eine Um- bzw. Neuprogrammierung von Nervenzellen lässt sich auch in die entgegengesetzte Richtung vornehmen: Spezifische Methoden der ganzheitlichen Schmerztherapie arbeiten daran, die Zellen des Nervensystems so mit künstlichen Reizen zu bearbeiten, dass das verstärkte Schmerzempfinden gewissermaßen „überschrieben“ wird. Diesen Vorgang nennt man auch Langzeitdepression.

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Autoren: Dr. Tobias Weigl, Christine Pepersack
Redaktion: Marek Firlej
Veröffentlicht am: 16.04.2019

Quellen

• Bernateck u. a. (2017): Schmerzmedizin – 1000 Fragen. 2. Auflage. Thieme Verlag, Stuttgart.
• Bomedus: Das Schmerzgedächtnis. Therapie chronischer Schmerzen
• Bähr, M. Frotscher (2014): Neurologisch-topische Diagnostik. 10. Auflage. Thieme Verlag, Stuttgart.
• V. P. Bliss, G. L. Collingridge (1993): A synaptic model of memory: Long-term potentiation in the hippocampus. in: Nature 361, S. 31–39.
• Tim V. P. Bliss, Graham L. Collingridge, Richard G. M. Morris, Klaus G. Reymann (2018): Langzeitpotenzierung im Hippocampus: Entdeckung, Mechanismen und Funktion. In: Neuroforum, Band 24, Heft 3, S. 163–186.
• Trepel (2011): Neuroanatomie: Struktur und Funktion. 5. Auflage. Urban & Fischer, München.
• V. Apkarian (2011): Pain and the brain: Specificity and Plasticity of the Brain in Clinical Chronic Pain. in: Pain 152, S. S49–64.
• Schmidt, H. Schaible (2005): Neuro- und Sinnesphysiologie. 5. Auflage. Springer Verlag, Heidelberg.
• Gallacchi (2005): Schmerzkompendium – Schmerzen verstehen und behandeln. 2. Auflage. Thieme Verlag, Stuttgart.
• Jürgen Sandkühler (2001): Schmerzgedächtnis: Entstehung, Vermeidung und Löschung. in: Deutsches Ärzteblatt 98 (Nr. 42), A-2725 / B-2340 / C-2172