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Naloxon – das Opioid-Gegenmittel

Was ist Naloxon?

  • Opioid-Gegengift (sog. ‚Opioid-Antidot’)

Welche Wirkung hat Naloxon?

  • hebt die Wirkungen bzw. Nebenwirkungen von Opioiden auf

Welche pharmakologischen Eigenschaften besitzt Naloxon?

  • Wirkeintritt: 1 bis 2 Minuten
  • Wirkdauer: 30 bis 45 Minuten

Wann wird Naloxon angewendet?

  • Opioid-Überdosierung
  • Behandlung der Opioid-induzierten Atemdepression während und nach einer Operation
  • Zur Diagnose von Opioid-Abhängigkeit
  • in Kombination mit Opioid Präparaten (z.B. Oxycodon oder Tilidin) zur Vermeidung eines intravenösen Missbrauchs und Reduktion der Opioid-induzierten Obstipation

Was sind die häufigsten Nebenwirkungen von Naloxon?

  • Schwindel
  • Übelkeit und Erbrechen
  • Kopfschmerzen
  • schneller Herzschlag
  • schnelle Atmung

Wann darf man Naloxon nicht bekommen?

  • Überempfindlichkeit gegen Naloxon

Von Medizinern geprüft und nach besten wissenschaftlichen Standards verfasst

Dieser Text wurde gemäß medizinischer Fachliteratur, aktuellen Leitlinien und Studien erstellt und von einem Mediziner vor Veröffentlichung geprüft.

Quellen ansehen

Zu den größten Nachteilen der Opioid-Schmerzmitteln (sog ‚Opioid-Analgetika‘) gehören die lebensbedrohlichen Nebenwirkungen, wie beispielsweise die Herabsetzung der Atmung bzw. Atemfrequenz (sog. ‚Atemdepression‘), die bei einer Überdosierung eintreten. Um diesen entgegenzuwirken wird ein Gegenmittel (sog. ‚Antidot‘) verwendet, sodass die Symptome schnell wieder abflachen. Zu den wichtigsten in dieser Reihe gehört das Naloxon, welches in der Notfallmedizin Verwendung findet.

Mit einer Wirkdauer von ca. 30 bis 45 Minuten gilt es als eher kurz. Nach einer parenteralen, also am Darm vorbeigehenden, Applikation bei einer Opioid-Überdosierung kann eventuell eine weitere Injektion stattfinden. Im nachfolgenden Artikel werden wichtige Aspekte über Naloxon näher erläutert und darüber aufgeklärt, wie es gegen den Missbrauch von Opioid-haltigen Arzneistoffpräparaten beitragen kann.

Was ist Naloxon?

Bei Naloxon handelt es sich um einen halbsynthetisch hergestellten Arzneistoff, der als Gegenmittel bei Opioid-Vergiftungen fungiert. Aufgrund dieser Wirkweise zählt es zu den sog. ‚Opioid-Antagonisten‘, also Arzneistoffe, die die Wirkung von Opioiden hemmen. Patentiert wurde dieses Medikament im Jahre 1961 in New York und ca.10 Jahre später in den USA zugelassen.

In diesem Videobeitrag fasst Dr. Dr. Tobias Weigl alles Wissenswerte rund um Naloxon zusammen!

Naloxon bei Opioid Überdosierung, Vergiftung & mit Tilidin, Oxycodon – Wirkung, Nebenwirkungen

Welche Wirkung hat Naloxon?

Die Wirkung von Naloxon beruht auf einer sog. ‚kompetitiven‘ Hemmung von Opioiden. „Kompetitiv“ bedeutet, dass Substanzen um dieselbe Bindungsstelle konkurrieren. Zur Entfaltung ihrer Wirkung im Körper docken normalerweise Opioide an sog. ‚Opioid-Rezeptoren‘ an und wechselwirken mit diesen. Naloxon hat aufgrund seiner Struktur bzw. Form ebenfalls die Fähigkeit, an diesen Rezeptoren zu binden. Auf diese Weise verhindert es eine Bindung der Opioide.

Medikament mit morphinähnlicher Struktur

Trotz der ähnlichen Struktur mit den Opioiden besitzt Naloxon selbst keine morphinähnlichen Eigenschaften. Deshalb dient seine Bindung an den Rezeptoren des Körpers primär nur dazu, eine Bindung des Opioids am Rezeptor zu verhindern. Dadurch kann das Opioid seine Wirkung nicht mehr entfalten und die Wirkungen bzw. Nebenwirkungen klingen ab.

Was sind die Anwendungsgebiete von Naloxon?

Im Prinzip wird Naloxon primär bei einer, durch Überdosis hervorgerufenen Opioid-Vergiftung verabreicht. Als Opioid-Gegengift (sog. ‚Opioid-Antidot‘) intravenös verabreicht, hat es einen sehr schnellen Wirkungseintritt (1 bis 2 Minuten) und hebt die Wirkungen und lebensbedrohlichen Nebenwirkungen des in Überdosis vorhandenen Opioids auf.

Ein weiteres Anwendungsgebiet von Naloxon findet sich in der Anästhesie. Hierbei wird es zur Beschleunigung der Aufwachphase benutzt, wenn Patienten mit Opioiden während der Anästhesie zur Schmerzlinderung behandelt wurden. Darüber hinaus wird durch die Gabe des Naloxons eine Opioid-induzierte Atemdepression verhindert.

„In der Notfallmedizin das Mittel der 1. Wahl bei einer Opioid-Vergiftung.“ — Dr. Dr. Tobias Weigl

Naloxon wird ebenfalls zur Diagnose einer Opioid-Abhängigkeit genutzt. Eine Opioid-Abhängigkeit kann sich in verschiedenen Entzugssymptomen, wie beispielsweise Angst, erweiterte Pupillen, Gliederschmerzen und grippeähnlichen Symptomen äußern. Wie oben bereits erwähnt hebt Naloxon die Wirkung des Opioids auf, indem es sie von den Opioid-Rezeptoren verdrängt. Das heißt, dass Naloxon einen Opioid-Mangel bei einem Abhängigen auslösen und das Auftreten von Entzugssymptomen fördert. Dadurch kann eine Opioid-Abhängigkeit diagnostiziert werden.

Vermeidung eines Missbrauchs von Naloxon

Weiterhin wird Naloxon in Kombination mit Opioiden in Form von Retardtabletten vermarktet. Diese Kombination erscheint auf dem ersten Blick nicht sinnvoll, denn es wird ein Wirkstoff (das Opioid) und sein Gegenmittel (das Naloxon) in einer Tablette kombiniert. Die pharmakologische Wirkweise des Naloxons zeigt jedoch das Gegenteil:

Wird Naloxon in Form einer Kombinations-Tablette (Naloxon + Opioid) über den Mund (sog. ‚peroral‘) aufgenommen, kommt es während der Verstoffwechselung durch die Leber (sog. ‚First-Pass-Effekt‘) nahezu vollständig zu dessen Abbau. Dadurch ist Naloxon nicht mehr hinreichend genug vorhanden, um den Effekten des Opioids entgegenzuwirken (sog. ‚antagonisieren‘). Das Opioid in diesem Präparat hingegen (z.B. Tilidin) wird verstoffwechselt und kann seine schmerzlindernde Wirkung freisetzen. Der geringe Teil des Naloxons, welcher nicht abgebaut wird, kann jedoch lokal im Darm die Wirkung des Opioids aufheben und der Entstehung von Obstipation, also der Nebenwirkung des Opioids, entgegenwirken.

Kombipräparate als Lösung

Jedoch gibt es einen weiteren Grund, warum Naloxon mit Opioiden in einer Tablette kombiniert wird. Sie dient der Vermeidung eines Missbrauchs des Präparates als Rauschmittel (Aufkochen des Präparats und intravenöses Injizieren in die Venen). Um genau dies zu vermeiden, ist das Naloxon im Kombinations-Präparat vorhanden. Wird Naloxon intravenös verabreicht, kommt es nicht zur Durchschreitung der Leber, sodass es nicht abgebaut wird und seine antagonisierende Wirkung freisetzen kann. Das heißt, die Wirkung und Nebenwirkungen des Opioids werden durch das Naloxon aufgehoben und ein Missbrauch wird vermieden.

Gut zu wissen!
Wie oben bereits erwähnt können hochpotente Opioide Anwendung in der Anästhesie finden. Hierbei werden sie zur Narkoseeinleitung mit intravenös verabreichten Beruhigungsmitteln (sog. ‚Sedativa‘) und bei der Aufrechterhaltung der Narkose mit bspw. dem Anästhetikum Propofol kombiniert. Ein Beispiel für ein Opioid-Analgetikum in der Anästhesie wäre Fentanyl, welcher bei einer intravenösen Gabe bereits nach ca. 1 bis 2 Minuten wirkt. Da bei einer sog. ‚Bolus-Applikation‘ seine Wirkung ca. 20 bis 30 Minuten anhält, muss je nach Art und Dauer der Operation weiter angewendet werden, um den Wirkspiegel aufrecht zu halten.

Mehr Informationen zum Thema Opioide und Anästhesie finden Sie in unseren Artikeln: Das Opioid Remifentanil – kurzwirksames Schmerzmittel aus der Anästhesie, und Narkosemedikamente – Opioide, Hypnotika und Muskelrelaxanzien zur Narkose.

Was sind die Nebenwirkungen von Naloxon?

Wie andere Medikamente auch, besitzt Naloxon Nebenwirkungen, welche in Erscheinung treten können. Eine der „Nebenwirkungen“, die nach Verabreichung des Naloxons von Patienten verspürt werden, ist der Schmerz im ganzen Körper. Dies tritt vor allem bei Betroffenen ein, welche Opioid-Präparate zur Schmerzlinderung einnehmen. Das liegt daran, dass die Wirkung der Opioid-Analgetika durch die Wirkung des Naloxons aufgehoben wurden und deshalb die Schmerzen wiedereintreten bzw. wieder wahrgenommen werden. Das heißt, dass die Schmerzen tatsächlich nicht durch das Naloxon induziert werden, sondern durch die Hemmung der Opioid-Wirkung.

Die nachfolgende Auflistung soll die möglichen Nebenwirkungen des Naloxons, gemessen anhand ihrer Häufigkeit, darstellen:

Als sehr häufige Nebenwirkung (mehr als 1 von 10 behandelte Patienten möglich, also >10 %) gilt die Übelkeit, welche nach einer Einnahme des Naloxons auftreten kann.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen (bis zu 1 von 10 behandelte Patienten möglich, also <10 %) gehören:

Gelegentliche Nebenwirkungen (bis zu 1 von 100 behandelte Patienten möglich, also <1 %) zeichnen sich vor allem aus durch:

  • akute Entzugssymptome
  • langsamer oder unregelmäßiger Herzschlag
  • Schwitzen
  • Mundtrockenheit
  • schnelle Atmung
  • Durchfall
  • Tremor

Seltene Nebenwirkungen

Sehr selten (bis zu 1 von 10.000 behandelte Patienten möglich, also <0,01 %) können folgende Nebenwirkungen auftreten:

  • Krampfanfälle
  • allergische Reaktionen z.B. Schwellungen von Gesicht, Mund, Lippen bis hin zum allergischen Schock
  • Flüssigkeitsansammlung in der Lunge
  • Juckreiz, Hautausschlag und Rötung der Haut
  • Herzinfarkt

Wie oben bereits erwähnt hat Naloxon verschiedene Nebenwirkungen, die nach einer Applikation in Erscheinung treten können. Haben Sie schonmal Naloxon zu sich genommen? Falls ja, welche der wichtigsten Nebenwirkungen traten bei Ihnen ein?

Auf einen Blick – Naloxon

Naloxon aus der Wirkstoffgruppe der reinen Opioid-Antagonisten

Wirkung

  • hebt die Wirkungen und Nebenwirkungen von Opioiden auf
  • wirkt den Symptomen einer Opioid-Überdosis entgegen (z.B. sog. ‚Opioid-induzierte Atemdepression‘)
  • orale Verabreichung von Kombinationspräparaten z.B. mit dem Opioid Tilidin (Retardtablette): Abschwächung der Obstipation, welches durch den Opioid-haltigen Wirkstoff verursacht wird

Anwendungsgebiete

  • Notfallmedizin bei Opioid-Überdosis
  • In der Anästhesie zur Beschleunigung der Aufwachphase und Behandlung der Opioid-induzierten Atemdepression, wenn während der Operation Opioide zur Schmerzlinderung verwendet wurden
  • Zur Diagnose einer Opioid-Abhängigkeit
  • In Kombinationspräparaten mit Opioiden, zum Verhindern des Missbrauchs dieser Arzneistoffe

Wichtigsten Nebenwirkungen

  • akute Entzugssymptome bei zu schneller Gabe an einem opioid-abhängigen Patienten
  • Übelkeit und Erbrechen
  • Kopfschmerzen
  • Schwindel
  • schnelles Atmen
  • schneller Herzschlag

Dosierung

  • Abhängig vom zu erzielenden Effekt
  • Injektion zur Aufhebung einer opioid-induzierten Atemdepression: üblicherweise 0,1 bis 0,2 mg alle 2-3 Minuten (sog. ‚Titrationsmethode‘)
  • Injektion bei Opioid-Überdosierung: 0,4 bis 2 mg. Nach 3-minütiger Beobachtung weitere Dosis von 0,4 mg, welches bei nicht-Veränderung alle 2-3 Minuten wiederholt wird bis maximal 10 mg.

Darreichungsform

  • Injektionslösung
  • Nasenspray
  • Tabletten kombiniert mit anderen Wirkstoffen

Welche Kontraindikationen und Wechselwirkungen existieren für Naloxon?

Ein Medikament gilt als kontraindiziert, wenn ein Umstand oder eine Situation vorliegt, in der die Einnahme des Wirkstoffs zu lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen kann. Ein klassisches Beispiel, bei dem das Medikament nicht eingenommen werden darf, ist das Vorhandensein einer Überempfindlichkeit bzw. einer Allergie gegen den Wirkstoff selbst. Weiterhin sollte Naloxon bei einer koronaren Herzstörung und Bluthochdruck (sog. ‚Hypertonie‘) mit besonderer Vorsicht und in enge Absprache mit dem Facharzt angewendet werden, da hierdurch Herzkammerflimmern entstehen kann.

Achtung!
Die Wirkdauer einiger Opioide kann länger als die von Naloxon sein. Aufgrund dieser Tatsache kann trotz einer stabilen Atemfrequenz, erneut eine Atemdepression wiedereintreten. Weiterhin können akute Entzugserscheinungen (sog. ‚akutes Entzugssyndrom‘) entstehen; vor allem wenn der Betroffene eine Abhängigkeit zu Opioiden besitzt. Im Fachjargon wird dieser Effekt auch Remorphinisierung genannt. Aus diesem Grund sollte der Patienten nach einer Behandlung mit Naloxon engmaschig überwacht werden.

Medikament ohne Wechselwirkung?

Generell können Medikamente mit anderen Substanzen wechselwirken und so verschiedene Effekte abweichend von der Norm entfalten. In Bezug auf Naloxon treten bei der üblichen Dosierung meist keine Wechselwirkungen auf. Dennoch kann der Alkoholkonsum den Wirkeintritt bzw. die Wirkung von Naloxon verzögern.

Aktuelle Forschung – Naloxon als Notfallmedikament für die Nase

Seit August 2018 ist Naloxon als verschreibungspflichtiges Nasenspray unter dem Handelsnamen „Nyxoid“ in Deutschland, für Kinder und Erwachsene ab 14 Jahren, erhältlich. Ziel hierbei ist es Überdosierungen durch Opioide entgegen zu wirken, ohne intravenös ansetzen zu müssen. So bedarf der Anwender keiner medizinischen Ausbildung, um das Medikament einsetzen zu können und kann somit als Ersthelfer fungieren. Im Beipackzettel ist detailliert erläutert, wie das Präparat angewendet werden soll und vor allem, wie Anwender bzw. eine dritte Person bei einem Notfall dabei vorgehen sollte. Wichtig hierbei ist, dass die Gabe des Medikaments nicht den Notarzt und den lebensrettenden Maßnahmen ersetzt, sodass nach Anwendung des Medikaments direkt der Notdienst angerufen werden sollte.

Vorteile der neuen Applikationsform

Ein Vorteil hierbei ist der Gewinn von Zeit. Bei einer Überdosierung durch Opioide sollte schnell gehandelt werden. Bis aber der Notdienst eintritt, kann es schon zu spät sein. Aus diesem Grund kann dem Betroffenen im Notfall geholfen werden, indem das Medikament lebensbedrohliche Symptome wie Atemdepression entgegengewirkt, bis der Notarzt eintrifft. Wie eine Studie von 2017 zeigte, ist ein weiterer Vorteil, dass die nasale Anwendung ebenfalls sehr schnell wirkt und binnen weniger Minuten Symptome einer Überdosierung abklingen können. Das heißt, selbst über die Nasenschleimhaut wird der Wirkstoff so gut resorbiert, dass Überdosierungs-Symptome antagonisiert werden können. Weiterhin besteht keine Nadelstich- und Infektionsgefahr, da es sich hierbei um ein Nasenspray handelt.

Quellen:
Gelbe Liste (Stand 2019): Fachinformation Nyxoid 1,8 mg Nasenspray

Mundin G. et al. (2017): Pharmacokinetics of concentrated naloxone nasal spray over first 30 minutes post-dosing: analysis of suitability for opioid overdose reversal. In: 2017 Sep;112(9):1647-1652. doi: 10.1111/add.13849. Epub 2017 May 28.

Häufige Patientenfragen

Wie erhalte ich Naloxon?

Dr. Dr. T. Weigl
Da es sich bei Naloxon um ein verschreibungspflichtiges Medikament handelt, kann es nur nach Vorlage eines Rezepts in der Apotheke erhalten werden.

Wie erkenne ich eine Opioid-Überdosierung?

Dr. Dr. T. Weigl
Zuerst sollten Sie die Ansprechbarkeit zum Patienten prüfen und die Atmung kontrollieren. Typische Symptome einer Opioid-Überdosis sind schwache Atmung bis hin zu Atemstillstand, Verengung der Pupillen und Bewusstlosigkeit. Wichtig ist, dass der Betroffene nicht allein gelassen und in die stabile Seitenlage gebracht wird, bis ärztliche Hilfe eintritt.

Ist Naloxon der einzige Wirkstoff mit opioid-antagonistischen Effekten?

Dr. Dr. T. Weigl
Ein weiteres Opioid-Antidot, welches an allen Opioidrezeptoren binden und die Wirkung des Opioids kompetitiv hemmen kann, ist Naltrexon. Bei diesem handelt es sich ebenfalls um ein verschreibungspflichtiges Medikament, welches in Deutschland weiterhin Anwendung als Rückfallprophylaxe bei Alkoholabhängigkeit findet.

Wie wende ich ein Naloxon-Nasenspray an?

Dr. Dr. T. Weigl
Wie oben bereits erwähnt sollte das Naloxon-Nasenspray bei einer Opioid-Überdosis angewendet werden, um die lebensbedrohlichen Symptome zu hemmen. Wie genau das ganze erfolgt, entnehmen Sie der Packungsbeilage und der Absprache mit dem Facharzt, der es verordnet hat. Wichtig beim Umgang mit dem Nasenspray ist, dass kein Probestoß vor der Anwendung erfolgen soll, da es sich hierbei um eine Einzeldosis handelt, welches mit einem Druck komplett ausgestoßen wird.

Exkurs: Opioide und ihre Wirkstärke

Als Arzneistoffe werden Opioide primär zur Schmerzlinderung eingesetzt (sog. ‚Opioid-Analgetika‘). Ihre Gabe erfolgt meist bei:

Weiterhin können Opioide Anwendung in der Allgemeinanästhesie finden. Für detailliertere Information empfehlen wir Ihnen unseren Artikel Narkosemedikamente – Opioide, Hypnotika und Muskelrelaxanzien zur Narkose, in welches Dr. Dr. Tobias Weigl auf wichtige Narkosemedikamente eingeht und ihre Vor- und Nachteile erläutert.

Die Gewinnung von Opioiden kann auf natürliche, synthetische oder halbsynthetische Weise erfolgen und in verschiedenen Darreichungsformen als Arzneistoffe angeboten werden.

Die Vielfalt der Opioide liegt vorallem in ihrer unterschiedlichen Wirkweise bzw. -stärke. Um einen Vergleich zwischen ihnen ziehen zu können, kann die sog. ‚analgetische oder therapeutische Potenz‘ herangezogen werden. Hier stellt Morphin mit einer analgetischen Potenz von 1 die Referenzsubstanz dar.

Risiken und Gefahren bei Opioiden

Opioide besitzen weiterhin Wirkungen und Nebenwirkungen, wodurch lebensbedrohliche Symptome in Erscheinung treten können. So führt die beruhigende (sog. ‚sedierende‘) Wirkung dieser zum Missbrauch von Opioid-Präparaten, weshalb sie auch in Kombination mit Naloxon verkauft werden, um ebendies zu verhindern (siehe Wirkweise von Naloxon). Weiterhin kann es bei einer Überdosis von Opioiden zum Atemstillstand (sog. ‚Atemdepression‘) und Bewusstseinsstörungen (sog ‚Somnolenz‘) kommen. Doch die größte Gefahr, die durch eine dauerhafte Einnahme entstehen kann, ist die entstehende Abhängigkeit, welches ein Absetzen des Medikaments erschwert.

Sie wollen mehr zu Opioiden und ihrer Wirkung erfahren? Welche Wirkungen und Nebenwirkung besitzen Opioide und wie genau entsteht die Abhängigkeit? Mehr dazu erklärt Dr. Dr. Tobias Weigl im Video „Stark wirksame Opioide: Morphin, Oxycodon, Hydromorphon, Buprenorphin & Fentanyl“.

Stark wirksame Opioide: Morphin, Oxycodon, Hydromorphon, Buprenorphin & Fentanyl | Abhängigkeit USA

Typisches Patientenbeispiel

Aufgrund seiner chronischen Schmerzen muss der 44-jährige Hans in Zukunft Opioid-Analgetika zu sich nehmen. Bei seinem Facharzt angekommen, möchte er nochmals aufgeklärt werden. „Doktor, ich habe gelesen, dass das Medikament gegen meine Schmerzen nicht nur einen Wirkstoff, sondern gleich zwei enthält. Vor allem handelt es sich bei dem zweiten Wirkstoff um Naloxon, welches die Wirkung des ersten Wirkstoffs, also des Opioids aufhebt. Ich verstehe den Sinn dahinter nicht? Nehme ich dann umsonst die Tablette ein?“, fragt er den Arzt hysterisch.
„Sie brauchen in der Hinsicht nicht besorgt zu sein, denn eine Einnahme von Naloxon per Tablette führt zu keiner Wirkung, sodass die schmerzlindernde Wirkung des Opioids stattfindet. Naloxon wirkt in dieser Kombination anders, es verringert nämlich die durch die opioid-induzierte Obstipation“, klärt der Arzt den 44-Jährigen auf. „Okay, solange das Medikament dafür sorgt, dass sich meine Schmerzen reduzieren und ich nicht umsonst Tabletten zu mir nehme, bin ich beruhigt.“

Verwandte Themen

Haben Sie Erfahrungen mit Naloxon? Möchten Sie sich bei uns weiter über Naloxon erkundigen? Nutzen Sie unsere Kommentarfunktion unten, um von Ihren Erfahrungen zu berichten und sich untereinander auszutauschen!

Autoren: Dr. Tobias Weigl, Schajan Salahijekta
Lektorat: Andrea Lorenz
Datum: 4. August 2019

Quellen

  • Aktories, K. et al. (2013): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 11. Auflage, Urban & Fischer Verlag/Elsevier GmbH, München.
  • Arzneimittelgebrauchsinformation (2010): Naloxon-ratiopharm 0,4 mg/ml Injektionslösung.
  • Arzneimittelgebrauchsinformation (2017): Nyxoid 1,8 mg Nasenspray, Lösung im Einzeldosisbehältnis.
  • Angelo Ippolito u.a. (2016): Opioide in der Anästhesie. In: Arzneimittetherapie 34, S. 235-242.
  • Gelbe Liste. Medizinische Medien Informations GmbH.
  • Heinz Lüllmann, Klaus Mohr, Martin Wehling, Lutz Hein (2016): Pharmakologie und Toxikologie. 18. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
  • Mundin G. et al (2017): Pharmacokinetics of concentrated naloxone nasal spray over first 30 minutes post-dosing: analysis of suitability for opioid overdose reversal.
  • Mutschler, E. et al. (2013): Arzneimittelwirkungen, 10. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart.
  • Wolfram Wilhelm (2018): Praxis der Anästhesiologie, Springer-Verlag, Heidelberg/ Berlin.
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